Меню

Формы миотонической дистрофии таблица



Формы миотонической дистрофии таблица

Миотония означает нарушение расслабления скелетной мышцы после ее напряжения и медленный, тонический ответ на механическую или электрическую стимуляцию. Электромиографически миотония характеризуется повторяющимися ответами двигательных единиц, что создает классический рисунок «пикирующего бомбардировщика» (подъем — спад). Миотония вызывается нестабильностью клеточной мембраны мышц и имеет чисто мышечное происхождение.

Она может возникать при некоторых генетических заболеваниях и синдромах, включая миотоническую дистрофию, наиболее часто встречающееся генетическое расстройство, так же как и при «каналопатиях» или расстройствах ионных каналов.

Миотоническая дистрофия (dystrophia myotonica, болезнь Штейна) — относительно часто встречающееся заболевание с частотой 13,5 на 100000 живых новорожденных. Оно передается по аутосомно-доми-нантному механизму и характеризуется сочетанием миотонии с дистрофическими процессами в мышцах. Миотоническая дистрофия — мультисистемное заболевание, поражающее скелетную и гладкую мышечную ткань, а также глаза, сердце, эндокринную систему и центральную нервную систему.

Клинические проявления составляют континуум от легких до тяжелых форм и разделяются на три частично перекрывающих друг друга фенотипа: легкий, классический и врожденный.

а) Клинические проявления классической формы. Клиническая картина миотонической дистрофии вариабельна. У пациентов с легкой миотонической дистрофией 1 типа (ДМ1) могут наблюдаться только катаракта, легкая миотония или сахарный диабет. Они могут жить полноценной активной жизнью, длительность жизни нормальная или немного снижена. При классической миотонической дистрофии заболевание обычно начинается в возрасте двадцати или тридцати лет, реже — после 40 лет. Однако классическая ДМ1 может проявляться и в детском возрасте, когда наблюдаются невыраженные симптомы, такие, как миотоническое лицо и миотония.

Миотония выявляется при постукивании по мышце, например, по тенару или языку, большой палец при этом находится в положении отведения, на языке на несколько секунд после перкуссии остается ямочка. Миотония расслабления выявляется при пожимании руки пациента: пациент отпускает захват, разжимая сгибатели пальцев сгибанием запястья.

Наблюдается характерное распределение мышечной атрофии и слабости. Атрофия начинается с мышц лица — особенно жевательных и височных мышц, что делает лицо пациента длинным и тонким, с пустыми височными ямками,— и грудинноключичнососцевидных мышц. Затем поражается плечевой пояс, и, что характерно, также истончаются плечелучевые мышцы и передние мышцы голени. У некоторых пациентов отмечается незначительная мышечная слабость, даже при наличии видимой атрофии, но если она развивается до достижения возраста 20 лет, высока вероятность ее прогрессирования и развития тяжелой мышечной слабости дистальных отделов в среднем возрасте.

Редко, после нескольких десятилетий течения болезни, миотоническая дистрофия приковывает пациента к инвалидному креслу. У больных с развитой стадией заболевания могут развиться поражения дыхательной мускулатуры и выраженная аспирация (Thornton, 1999).

Миотоническая дистрофия (dystrophia myotonica, болезнь Штейна) у ребенка Миотоническая дистрофия (болезнь Штейнера). Неонатальная форма (Слева).
Обратите внимание на эквиноварусные стопы. Ребенок с легкой формой заболевания, начавшейся в неонатальном периоде (справа).
Обратите внимание на выгнутую «шатровую» верхнюю губу, открытый рот, небольшой птоз и pectum excavatum.

Поражение гладкой мышечной ткани может проявляться снижением моторной функции желудка, характерной жалобой являются запоры. У взрослых могут развиваться облысение, атрофия яичек, гиперинсулинемия и нарушения секреции гормона роста (Hudson et al, 1987). Нарушения сердечной проводимости — наиболее серьезное осложнение из-за опасности ранней смерти, вызванной блокадой проводимости или аритмией. В литературе число пациентов с нарушениями ЭКГ, аритмиями или другой патологией сердца колеблется от 50% до 90% (Hawley et al., 1991; Morgenlanderet al., 1993). Задние катаракты не видны до достижения возраста 8-10 лет даже при осмотре на щелевой лампе, они развиваются позже и могут быть первым и иногда единственным проявлением болезни.

Нарушения интеллекта у пациентов со взрослой формой миотонической дистрофии встречаются редко; но могут наблюдаться нарушения личности в виде замкнутости, обсессивно-компульсивных и пассивно-агрессивных черт (Delaporte, 1998).

Гиперсомния и апноэ во сне относятся к другим характерным, хотя и поздним проявлениям заболевания (Rubinsztein et al., 1998). Продолжительность жизни может быть снижена из-за пневмонии и дыхательной недостаточности или сердечно-сосудистых осложнений, например аритмии (de Die-Smulders et al., 1998).

б) Клинические проявления врожденной формы. Врожденная форма болезни имеет совершенно другую клиническую картину (Hageman А.Т. et al, 1993). Заболевание начинается в пренатальном периоде; примерно в половине случаев развивается многоводие; роды обычно в тазовом предлежании, младенец может быть маленьким для своего срока гестации. Часто встречаются множественные врожденные контрактуры. Гипотония, мышечная слабость и лицевая диплегия с выгнутой кверху «шатровой» губой — наиболее заметные признаки. Из-за поражения межреберных мышц и диафрагмы примерно в половине случаев развивается дыхательная недостаточность, которая обычно рано приводит к смерти.

Состояние выживших младенцев постепенно улучшается, обычно они обретают способность ходить, хотя позже у них развивается прогрессирующая миопатия в классической форме. Миотония никогда не развивается до достижения возраста 3-4 лет, даже по данным ЭМГ, часто и значительно позже. У менее тяжело пораженных пациентов, переживающих неонатальный период, в большинстве случаев присутствуют психические нарушения, которые обычно связаны с расширением желудочков и церебральная атрофия (Regev et al., 1987).

Тяжелые и относительно легкие формы врожденной миотонической дистрофии могут наблюдаться у кровных родственников.

в) Диагностика и лечение. Существует два основных генетических варианта миотонической дистрофии — ДМ1 и ДМ2. ДМ1 вызывается увеличением тринуклеотидной последовательности ЦТГ гена миотонин-протеинкиназы, DMPK. Длина цепочки ЦТГ, превышающая 35 последовательностей, является аномальной. Молекулярное генетическое тестирование выявляет мутации почти у 100% больных, тестирование используется в клинике для диагностики, в том числе и пренатальной. Как и при других заболеваниях, вызываемых удлинением ДНК, наблюдаются влияние пола и постепенное ухудшение при передаче по наследству.

В последующих поколениях длина повторяемого участка обычно увеличивается, особенно при передаче по материнской линии. Существует стойкая корреляция между длиной участка, возрастом дебюта заболевания и тяжестью клинической картины, самые длинные участки вызывают врожденные формы болезни (Jaspert et al., 1995; Takahashi et al., 1996). Классическая ДМ1 вызывается при количестве повторов в 100-1000, врожденная миотоническя дистрофия связана с числом повторов >2000. В подавляющем большинстве случаев врожденная ДМ1 наследуется от матери. Увеличение числа повторов ЦТГ вызывает аномалию процессинга транскриптов РНК, нарушает альтернативный сплайсинг и уровень экспрессии других генов, что отражается различными проявлениями болезни (например, поражение хлоридных каналов вызывает миотонию, аномалии инсулиновых рецепторов приводят к диабету) (Ranum и Day, 2004).

Миотоническая дистрофия 2 типа (ДМ2, ранее проксимальная миотоническая миопатия) гораздо более редкое заболевание, встречающееся чаще всего у взрослых. Она также наследуется по аутосомно-доминантному типу и вызывается увеличением количества последовательностей ЦЦТГ интрона 1 гена ZNF9, кодирующего протеин «цинкового пальца» 9 (Thornton et al., 1994; Udd et al., 1997; Liquori et al., 2001). ДМ2 также характеризуется клиническими и электрофизиологическими проявлениями миотонии, катарактами, облысением лобной области у мужчин, нарушением сердечной проводимости и эндокринопатиями. В отличие от ДМ1, тяжелой врожденной формы ДМ2 не существует.

Иногда миотоническую дистрофию необходимо дифференцировать с другими формами наследственных дистальных миопатий, в том числе с миозитом с включенными тельцами, миофибриллярной миопа-тией и миопатией Мийоши. У младенцев дифференциальная диагностика сложнее, хотя постановке правильного диагноза помогают общий вид младенца и поражение лица. Пациенты с врожденными миопатиями и с врожденными мышечными дистрофиями могут выглядеть очень похожими на больных с миотонической дистрофией. Обследование матери, особенно на предмет миотонии, является главным диагностическим исследованием, хотя иногда у матери через месяцы или годы после рождения больного младенца может и не выявляться миотония, даже при ЭМГ.

Если длина последовательности ЦТГ DMPK в нормальных пределах, и если после молекулярного тестирования на ZNF9 исключена ДМ2, для выявления других причин заболевания мышц часто необходимо выполнить ЭМГ, определить уровень сывороточной КК и/или провести исследование биоптата мышечной ткани.

Большое значение имеет наблюдение пациентов с миотонической дистрофией, включая ежегодное выполнение ЭКГ и/или холтеровского мониторирования с целью выявления нарушений сердечной проводимости, а также измерение уровня глюкозы крови натощак и содежания гликозилированного гемоглобина для скрининга диабета. Миотония редко бывает настолько тяжелой, чтобы требовалось лечение (Ricker et al, 1999). Используются прокаинамид, хинин и мексилетин.

Читайте также:  Таблица ламп киа сид

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 14.1.2019

Источник

Дистрофическая миотония Россолимо-Штейнерта-Куршмана

Дистрофическая миотония Россолимо-Штейнерта-Куршмана

Дистрофическая миотония Россолимо-Штейнерта-Куршмана — наследственное медленно прогрессирующее заболевание, в основе которого лежит дефект миотонин-протеинкиназы, приводящий к развитию миотонии в сочетании с дистрофическими изменениями мышечной ткани. Заболевание проявляется миотоническими спазмами, атрофическими изменениями мышц шеи, лица и дистальных отделов конечностей, снижением интеллекта, аритмиями и эндокринной патологией. Диагностика дистрофической миотонии основывается на клинических данных, результатах генеалогического анализа и исследования ДНК. Лечение симптоматическое, направленное против симптомов миотонии (фенитоин, прокаинамид, хинин, мочегонные) и мышечной дистрофии (анаболические стероиды, АТФ).

МКБ-10

Дистрофическая миотония Россолимо-Штейнерта-Куршмана

  • Причины
  • Симптомы классической формы
  • Симптомы врожденной формы
  • Диагностика
  • Лечение миотонии Россолимо-Штейнерта-Куршмана
  • Цены на лечение

Общие сведения

Дистрофическая миотония Россолимо-Штейнерта-Куршмана является наследственным заболеванием и передается от родителей к детям по аутосомно-доминантному типу. Классическая форма этого заболевания развивается преимущественно в возрастном периоде от 10 до 20 лет. В более редких случаях встречается врожденная дистрофическая миотония Россолимо-Штейнерта-Куршмана, клинические симптомы которой проявляются сразу же после рождения.

Морфологически при миотонии Россолимо-Штейнерта-Куршмана отмечается сочетание гипертрофических изменений одних мышечных волокон с атрофией других, замещение части мышечных волокон жировой и соединительной тканью. Изучение образцов мышечной ткани под электронным микроскопом показывает деструкцию миофибрилл и изменение размера митохондрий.

Дистрофическая миотония Россолимо-Штейнерта-Куршмана

Причины

Последние исследования генетического набора больных дистрофической миотонией показали, что основу заболевания составляет дефект в гене DMPK, находящемся в 19-й хромосоме и отвечающем за синтез миотонин-протеинкиназы. У больных дистрофической миотонией выявляется значительное увеличение тринуклеотидных CTG-повторов в основной части гена DMPK. При этом именно от количества повторов зависит форма и тяжесть миотонии.

В норме число тринуклеотидных повторов варьирует от 5 до 37. Увеличение повторов до 50-80 приводит к появлению мягкой формы миотонии Россолимо-Штейнерта-Куршмана. Если количество тринуклеотидных повторов находится в промежутке от 100 до 500, развивается поздняя форма заболевания. Врожденные формы дистрофической миотонии возникают при повышении числа CTG-повторов от 500 до 2000. Исследования показали, что увеличение тринуклеотидных повторов происходит в основном в женских гаметах в процессе мейоза. В связи с этим при передаче заболевания от матери у ребенка возникает более тяжелая форма миотонии или ее врожденный вариант.

Симптомы классической формы

В классическом варианте миотония Россолимо-Штейнерта-Куршмана начинает проявляться после первых 5 лет жизни и может манифестировать до 35-летнего возраста. Но наиболее часто клинические проявления заболевания возникают в возрастном диапазоне от 10 до 20 лет. Они представляют собой сочетание типичных симптомов миотонии с признаками миопатии, поражением сердечно-сосудистой системы и ЦНС, эндокринными нарушениями и катарактой.

Из миотонических проявлений для миотонии Россолимо-Штейнерта-Куршмана характерны миотонические спазмы, наиболее выраженные в жевательных мышцах и мышцах-сгибателях кисти. Наблюдаются также механические реакции миотонического типа, выявляемые при ударе неврологическим молоточком. Отличительной особенностью миотонии Россолимо-Штейнерта-Куршмана является наличие атрофических изменений в различных группах мышц. При этом течение заболевания характеризуется постепенным угасанием симптомов миотонии на фоне прогрессирующей мышечной дистрофии.

Чаще всего при миотонии Россолимо-Штейнерта-Куршмана поражаются мышцы дистальных отделов конечностей, мимическая мускулатура, грудино-ключично-сосцевидные и височные мышцы. Поражение мимических мышц проявляется характерным маскообразным печальным выражением лица больных дистрофической миотонией. Атрофические изменения мышц глотки и гортани приводят к развитию миопатического пареза гортани с нарушением голоса и затруднением глотания. Миопатические изменения могут возникать в дыхательной мускулатуре. Наряду с миотоническими спазмами они приводят к ухудшению легочной вентиляции, появлению приступов апноэ во сне, возникновению застойной или аспирационной пневмонии.

Нарушения сердечно-сосудистой системы наблюдаются примерно в половине случаев дистрофической миотонии. К ним относятся аритмии, связанные с нарушением проводимости, и гипертрофия левого желудочка. Наиболее распространена блокада ножек пучка Гиса. Из признаков поражения ЦНС чаще всего наблюдается гиперсомния и снижение интеллектуальных способностей, доходящее до легкой степени дебильности.

Эндокринные расстройства при миотонии Россолимо-Штейнерта-Куршмана затрагивают в основном половую сферу. У мужчин они проявляются снижением либидо, крипторхизмом, импотенцией, гипогонадизмом, у женщин — гирсутизмом, нарушениями менструального цикла (олигоменореей, дисменореей) и ранним климаксом. Типичным является изменение структуры волос в сочетании с алопецией. У мужчин отмечается выпадение волос на висках и в области лба, у женщин — диффузное или очаговое облысение.

Симптомы врожденной формы

Первые признаки врожденной формы миотонии Россолимо-Штейнерта-Куршмана могут проявляться еще в период внутриутробного развития. Как правило, они выражаются в значительном снижении двигательной активности плода, которое диагностируется акушером-гинекологом по данным акушерского УЗИ в III триместре беременности.

После рождения ребенка преобладают симптомы миопатии. Отмечается диффузная гипотония мышц, более выраженная в мимической, жевательной и глазодвигательной мускулатуре, а также в мышечных группах дистальных отделов конечностей. Характерны затруднения вскармливания и дыхательные расстройства. Миотоническая симптоматика начинает проявляться несколько позже. Врожденная дистрофическая миотония сопровождается задержкой моторного развития и олигофренией. Типично быстрое прогрессирование симптомов заболевания, часто приводящее к смертельному исходу еще в раннем детстве.

Диагностика

Типичное сочетание миотонии с признаками дистрофических изменений мышечной ткани, умственной отсталостью, нарушениями со стороны сердечно-сосудистой и эндокринной систем позволяет неврологу предположить миотонию Россолимо-Штейнерта-Куршмана. Подтверждением диагноза являются результаты генеалогического анализа, свидетельствующие об аутосомно-доминантном типе наследования заболевания, и данные ДНК-анализа. Дополнительно проводится электромиография, электронейрография, исследования половых гормонов, ЭКГ. К диагностике пациентов с миотонией Россолимо-Штейнерта-Куршмана могут дополнительно привлекаться генетики, кардиологи, эндокринологи, гинекологи, андрологи.

При диагностике дистрофической миотонии ее необходимо дифференцировать ее от других видов миотонии. Так, наличие мышечных атрофий позволяет отличить миотонию Россолимо-Штейнерта-Куршмана от миотонии Томсена, для которой типична мышечная гипертрофия. От миотонии Беккера заболевание отличается ранним поражением мышц лица и доминантным типом наследования. Кроме того, следует проводить дифференциальный диагноз миотонии Россолимо-Штейнерта-Куршман с миопатиями, БАС и амиотрофией Шарко-Мари-Тута.

Лечение миотонии Россолимо-Штейнерта-Куршмана

Радикальной терапии миотонии Россолимо-Штейнерта-Куршмана пока не существует. Пациентам, имеющим это заболевание, показана диета со сниженным содержанием калия. Им также следует избегать переохлаждения, которое провоцирует миотонические спазмы. Уменьшению миотонических проявлений способствует прием хинина, прокаинамида, фенитоина в сочетании с ацетазоламидом. Показаны анаболические стероиды ( нандролона деканоат, метиландростендиол, метандростенол), небольшие дозы АТФ, витамины группы В.

Источник

Архив

КОНСУЛЬТАНТ

Teruyuki Kurihara
Internal Medicine 2005; 44:1027-1032

ИСТОРИЯ ИССЛЕДОВАНИЙ ПРОБЛЕМЫ

Если бы мы захотели сделать краткий обзор исследований миотоний, то следует начать c работ Landau 1952 года, когда впервые было обнаружено, что данное состояние возникает при блокаде нейро-мышечных окончаний, то есть в его основе лежит дефект мышечной мембраны. Этот ученый записал внутриклеточные миотонические вспышки после угнетения процесса “возбуждения-сокращения” путем разрушения системы t-тубул с помощью блокатора хлорных каналов антрацен-9-карбоновой кислоты на экспериментальной модели диафрагмы крысы. Главным выводом исследования стало то, что миотония возникает даже при инактивации нейро-мышечных синапсов и t-тубул, то есть ее причины следует искать на уровне оболочек миоцитов. Позже, в 1971 году, Lipicky et al. записали внутриклеточные потенциалы мышечных волокон и засвидетельствовали, что их мембранное сопротивление при врожденной миотонии в 2,2 раза превышает норму. Поскольку 80% проводимости мембран опосредовано хлорными каналами, по мнению вышеуказанных авторов, повышенное мембранное сопротивление при таком патологическом состоянии снижает их функции. В 1987 году Lehrmann-Horn et al. изучали врожденную парамиотонию и обнаружили, что она связана с нарушениями инактивации натриевых каналов мышечных мембран. Более углубленные исследования засвидетельствовали, что патофизиологические механизмы миотонических расстройств не однотипны — в основе врожденной миотонии лежит сниженная проводимость хлорных каналов, а врожденной парамиотонии — неспособность активации натриевых каналов.

Другим значительным успехом стали генетические исследования при данном классе заболеваний. Единичные точечные мутации в хлорных каналах были выявлены при болезни Томсена и аутосомно-рецессивной генерализованной миотонии (тип Бекера), а множественные — в потенциалзависимых натриевых каналах при парамиотонии и семейном гиперкалиемическом параличе. Как перечисленные мутации, так и каналопатии вовлечены в патофизиологические механизмы различных миотонических нарушений.

Миотоническая дистрофия 1 типа (МД1) — самая распространенная форма мышечных дистрофий у взрослых. Недавно было доказано, что она является следствием нестабильного нуклеотидного повторения CTG в нетранслированном участке гена протеинкиназы (DMPK) 19 хромосомы. Что касается миотонической дистрофии 2 типа (МД2), то ее причина — нестабильное нуклеотидное повторение CCTG в 1 интроне гена цинкового фиксатора (ZNF9) 3 хромосомы. Высокая частота последней наблюдается в Германии, Италии, Финляндии и США, а сравнительная характеристика двух указанных состояний представлена в таблице 1.

Читайте также:  Таблица людей которые работают
Таблица 1. Клинические, лабораторные и генетические нарушения
при миотонических дистрофиях 1 (MД1) и 2 (MД2) типа

Миотоническая дистрофия 1 типа Миотоническая дистрофия 2 типа (проксимальная миотоническая миопатия)
Миотония + +
Катаракта + +
Мышечная слабость Начинается с дистальных мышц конечностей Начинается с проксимальных мышц конечностей
Мышечные боли +
Сердечные аритмии ++ +
Повышение уровня мышечных ферментов в крови + +
Психические нарушения + +
Тип унаследования Аутосомно-доминантный Аутосомно-доминантный
Вовлеченная хромосома и ее локус 19q 13.3 3q 21.3
Генетические аномалии CTG-повтор CCTG-повтор

Как при МД1, так и при МД2 имеют место миотония и катаракта, единственным характерным клиническим признаком, позволяющим их отличить, являются характерные мышечные боли при втором состоянии. При обоих заболеваниях нуклеотидные повторы на уровне РНК влияют на ее функцию путем нарушения сплайсинга генов хлорных каналов, что, собственно, и вызывает миотонию, а накопление триплетных и тетраплетных повторов в клеточном ядре нарушает сплайсинг генов инсулиновых рецепторов, что приводит к сопутствующему диабету. С данной точки зрения генетика может хорошо объяснить клинические симптомы указанных заболеваний, лечение которых также должно основываться на их основополагающих механизмах.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ РАСПРОСТРАНЕННЫХ МИОТОНИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ

Пациента с миотонией можно заметить сразу, даже если вы с ним только поздороваетесь за руку, — после рукопожатия он не может сразу же разогнуть пальцы. Если такого больного слегка ударить неврологическим молотком по тенару, сформируется мышечный валик и произойдет приведение большого пальца. Необходимо выяснить, нет ли у него атрофии и слабости мышц. При болезни Томсена или врожденной парамиотонии данные симптомы отсутствуют. Что же касается миотонической дистрофии, то при ней наблюдается атрофия мышц кистей и стоп, а также слабость, начинающаяся с дистальных отделов конечностей и в процессе прогрессирования заболевания распространяющаяся на проксимальные. Что характерно, у таких пациентов удлиненное и утонченное лицо с опущенными веками и уголками рта, заметно также провисание нижней половины лица. При миотонических дистрофиях атрофическим изменениям подвергаются также грудинно-ключично-сосцевидные мышцы, кроме того, наблюдаются системные проявления, в частности облысение, катаракта и атрофия яичек. При постановке диагноза об указанных признаках не следует забывать. Также диагноз подтверждается с помощью игольчатой нейромиографии (ЭМГ), подтверждающей наличие вспышек потенциалов действия, вызванных введением электрода, а также лабораторных исследований, подтверждающих наличие гипотиреоза, инсулинорезистентности и диабета, гипогонадизма и недостаточности надпочечников. В таблице 2 описаны этапы диагностического поиска при миотониях.

Таблица 2. Диагностический поиск при миотониях

1. Клинически миотония характеризуется неспособностью разогнуть пальцы руки после рукопожатия (например при приветствии) и формированием мышечного валика при перкуссии
2. Выявление мышечной атрофии и слабости: (+) МД1 (плюс облысение, характерное выражение лица, катаракта); (–) болезнь Томсена, аутосомно-рецессивная генерализованная миотония, парамиотония, семейный гиперкалиемический паралич, флюктуирующая миотония (диагноз парамиотонии устанавливается только при наличии миотонических симптомов в условиях холода)
3. Игольчатая ЭМГ: наличие вспышек потенциалов действия, вызванных введением электрода
4. Исследование в свете щелевой лампы: диагностика катаракты
5. Генетические исследования

При врожденной миотонии (болезни Томсена) и аутосомно-рецессивной генерализованной миотонии (типа Бекера) пациенты, как правило, выглядят мускулистыми, без атрофий и слабости. При врожденной парамиотонии у больного отмечаются признаки миотонии только под действием холода, то есть, как правило, зимой, что объясняется нарушениями работы натриевых каналов и деполяризации мышц в условиях низкой температуры.

ДРУГИЕ МИОТОНИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ И КАНАЛОПАТИИ

Существует восемь болезней, при которых наблюдается миотония: МД1, МД2 (ранее называвшаяся проксимальной миотонической миопатией), врожденная миотония (болезнь Томсена), аутосомно-рецессивная генерализованная миотония (тип Бекера), врожденная парамиотония, семейный гиперкалиемический паралич, хондродистрофическая миотония (синдром Шварца–Джампела) и болезнь Помпе (гликогеноз 2 типа). В целом, данная патология характеризуется длительным возбуждением и сокращением мышц, вызванным механической стимуляцией. При распространенных миотонических нарушениях, подытоженных в таблице 3, механизмы их развития уже объяснялись, то же касается связи с повышенной возбудимостью мышечной мембраны, вызванной снижением проводимости хлорных каналов и нарушениями инактивации натриевых каналов.

Таблица 3. Классификация миотоний
в зависимости от вовлеченных ионных каналов

Хлорная каналопатия
мышечная атрофия (–)
Хлорная каналопатия мышечная атрофия (+) Натриевая каналопатия мышечная атрофия (–)
1) болезнь Томсена (аутосомно-доминантная)
2) аутосомно-рецессивная генерализованная миотония (тип Бекера)
1) МД1
2) МД2
1) врожденная парамиотония
2) семейный гиперкалиемический паралич
3) флюктуирующая миотония

Несмотря на то, что в последнее время большинство миотоний классифицируется в зависимости от причинных каналопатий, не все их варианты вызваны последними. Например, по данным электрофизиологических исследований, синдром Шварца–Джампела касается нарушений на уровне нейро-мышечного синапса, патофизиология миотонических вспышек при болезни Помпе еще до сих пор не изучена.

КЛАССИФИКАЦИЯ МИОТОНИЙ

Основные миотонические нарушения классифицируются как хлорные каналопатии со слабостью и без нее и натриевые каналопатии. Классическая врожденная миотония разделяется на болезнь Томсена (аутосомно-доминантный тип) и аутосомно-рецессивную генерализованную миотонию (тип Бекера). Миотоническая дистрофия имеет два типа; и в том, и в другом случае отмечается мышечная слабость. Среди натриевых каналопатий имеются три типа: врожденная парамиотония, семейный гиперкалиемический паралич и флюктуирующая миотония. Последняя впервые была описана Ricker et al., она развивается через 20–40 минут после физических нагрузок, не реагирует на холод, обостряется приемом калия. Базовая классификация миотонических расстройств представлена в таблице 3.

ЛЕЧЕНИЕ МИОТОНИИ

В амбулаторных условиях невропатологи чаще всего сталкиваются с МД1, реже — с болезнью Томсена или парамиотонией. В настоящее время отсутствуют препараты, прицельно воздействующие на открытие хлорных каналов скелетных мышц, поэтому при миотониях чаще всего применяются блокаторы натриевых каналов. К данной группе лекарств относятся мексилетин, прокаинамид, фенитоин и карбамазепин, которые были разработаны для лечения сердечных аритмий и эпилепсии. Они назначаются для контроля указанного заболевания, однако мы до сих пор не знаем, насколько они эффективны. Блокаторы натриевых каналов способны снижать потенциал действия и силу мышц. При миотонических нарушениях без мышечной слабости побочные эффекты вышеуказанных препаратов не являются препятствием, чего нельзя сказать о МД1 и МД2. У таких пациентов основные проблемы вызваны не столько миотонией, сколько собственно слабостью. Идеальный фармакологический препарат у них должен был бы действовать дифференцированно на такие проявления заболевания.

Лечение болезни Томсена

Поскольку при данном заболевании слабость отсутствует, основной жалобой пациента является замедление движений в результате нежелательных мышечных сокращений. Если бы больной хотел их уменьшить, для этого достаточно назначения только блокаторов натриевых каналов, например мексилетина или фенитоина короткими курсами в период интенсивной двигательной активности, в других случаях их длительный прием нецелесообразен.

Лечение парамиотонии

Миотония и мышечная слабость при парамиотонии возникают только в условиях холода, поэтому зимой такие пациенты могут принимать мексилетин. У них не развивается прогрессирующая мышечная слабость, такие больные ведут практически нормальную жизнь на фоне сезонных курсов указанного препарата.

Лечение миотонической дистрофии

При МД1 и МД2 имеются три главные проблемы: 1) миотония, 2) мышечная слабость и 3) системные проявления типа катаракты, сахарного диабета, сердечных аритмий и др. (таблица 4).

Таблица 4. Лечение миотонической дистрофии 1 типа

Лечение миотонии Лечение мышечной слабости Лечение системных проявлений
Прокаинамид
Мексилетин
Фенитоин
Карбамазепин
Дегидроэпиандростерона сульфат (DHEAS)
Эффективного лечения нет
Определенное улучшение — при назначении креатина и DHEAS
1. Катаракта — операция с имплантацией искусственных хрусталиков.
2. Птоз — блефаропластика.
3. Сердечные аритмии — при необходимости — установка водителя ритма.
4. Сахарный диабет — метаформин.
5. Гипотиреоз — тироксин.
6. Гипогонадизм — заместительная гормонотерапия, как правило, не проводится

До настоящего времени для лечения собственно миотонии применялись различные блокаторы натриевых каналов. Однако при миотонической дистрофии их побочные эффекты, в частности прогрессирующая мышечная слабость, остаются большой проблемой.

Читайте также:  Таблица то киа сид 2008

В настоящее время не существует средств, избирательно воздействующих на хлорные каналы, и поэтому очень важна разработка препаратов, уменьшающих явления миотонии, без влияния на силу мышц. Потенциально подходящим средством в данном случае является дегидроэпиандростерона сульфат (DHEAS). Sugino et al. применяли данный стероид при МД1 в дозе 250 мг/сут. внутривенно, при этом удавалось уменьшать симптомы миотонии и улучшать повседневную активность, мышечная сила при этом не уменьшалась.

Терапевтические исследования, направленные на повышение мышечной силы при МД

Креатинмоногидрат (КМ) изучался Tarnopolsly et al. у 34 больных с МД в дозе 5 г/сут. на протяжении 4 месяцев по сравнению с плацебо. Средняя сила сжатия в группе испытуемых не уменьшалась, функциональные показатели легких оставались без изменений.

Двойное слепое, плацебо-контролированное исследование терапии КМ, проведенное Schneider-Gold et al. у 20 пациентов с МД2 на протяжении 3 месяцев, не засвидетельствовало достоверного влияния на мышечную силу, однако у 2 больных уменьшились мышечные боли — симптом, создающий значительный дискомфорт в данной популяции.

Лечение КМ оценивалось в открытом исследовании, проведенном в Японии, при участии 20 пациентов с МД, причем 14 из них страдали МД1. 12 больных отмечали субъективное улучшение мышечной силы. Важно помнить о побочных эффектах данного препарата, возникающих при его длительном применении, включая сонливость, диарею и потливость.

Лечение системных проявлений

Лечение катаракты:

послеоперационные осложнения вызывают снижение зрения

При МД1 важно оценивать зрительные нарушения после оперативных вмешательств по поводу катаракты. Через несколько месяцев у таких пациентов развивается тенденция к формированию постоперационных контрактур, вызванных фиброзной метаплазией эпителиальных клеток хрусталика из передней капсулы, поэтому офтальмолога всегда необходимо предварительно информировать об основном диагнозе.

Лечение миопатического птоза

Миопатический птоз имеет место при МД1, митохондриальных миопатиях и окулофарингеальной мышечной дистрофии. Он лечится хирургическим путем с помощью верхней блефаропластики, при которой между бровью и верхним веком формируется физиологическая перетяжка. Burnstine and Putterman пролечили таким образом 6 пациентов без каких-либо послеоперационных осложнений типа лагофтальма, корнеальной кератопатии и ксерофтальмии.

Лечение сердечных аритмий во избежание внезапной смерти

Во избежание внезапной смерти вследствие нарушений сердечной проводимости и аритмии при МД важно провести ЭКГ, холтеровский мониторинг и эхокардиографию. Если на ЭКГ имеет место удлинение интервала PR, то измерение интервала HV с целью выявления внутриузлового замедления проводимости (при HV свыше 70 мс) может помочь в принятии решения относительно имплантации водителя ритма. Lazarus et al. наблюдали за 49 больными МД на протяжении 53,5 месяца и в 41 случае (83,7%) у них развилась внезапная аритмия, в 21 случае — полная атриовентрикулярная блокада, в 4 случаях — синоатриальная блокада, в 25 случаях — предсердная, а в 13 случаях — желудочковая тахиаритмия. На протяжении периода исследования 10 больных умерло, из них 4 — внезапно. Упомянутые авторы рекомендуют имплантацию сердечного водителя ритма при МД, если на ЭКГ интервал HV превышает 70 мс, во избежание внезапной смерти.

Лечение сахарного диабета

При МД имеют место инсулинорезистентность и гиперинсулинизм. Согласно сообщениям, метаформин может контролировать гипергликемию при МД1, поскольку данный препарат усиливает поглощение глюкозы мышцами.

Лечение избыточной дневной сонливости

Во избежание избыточной дневной сонливости модафинил, который, как правило, применяется при нарколепсии, назначался пациентам с МД на протяжении 4 недель параллельно с плацебо-группой. Данный агент оказался эффективным и не ассоциировался с какими-либо сердечно-сосудистыми осложнениями.

Экспериментальные терапевтические исследования, направленные на уменьшение нуклеотидных повторов CTG: перспективные пути лечения МД1

Furling et al. изучали влияние генной терапии на патологически измененные миобласты в результате МД, с применением противоположно направленной РНК, распространенной in vitro с помощью ретровируса. В настоящее время известно, что данное заболевание является следствием нуклеотидного повтора CTG в нетранслированном участке гена протеинкиназы. Из-за этого происходит накопление пре-мРНК с частыми нуклеотидными повторами CUG в клеточном ядре и дефектами сплайсинга пре-мРНК хлорных каналов, что приводит к атипичному формированию данных каналов и, собственно, миотонии. Предыдущий успех генной терапии подобного типа в лаборатории дает надежды на ее возможное использование в клинических условиях в будущем.

В эксперименте также выявлено, что у больных МД1 CTG-повторы уменьшаются под воздействием некоторых химиотерапевтических средств — этилметансульфоната, митомицина С, митоксантрона и доксорубицина. Вероятно, помимо указанного заболевания, такой подход мог бы применяться и при 17 других неврологических заболеваниях, включая различные формы спиноцеребеллярной дегенерации.

Источник

Генетическое обследование на миотоническую дистрофию 1 типа в гене DMPK

Увеличение числа CTG-триплетных повторов (экспансия) в 3′-нетранслируемом участке гена DMPK является причиной развития миотонической дистрофии 1 типа, частого аутосомно-доминантного неврологического заболевания.

Миотоническая дистрофия 1 типа (МД1), ген DMPK, экспансия триплетных повторов, генетическое обследование.

Синонимы английские

Myotonic dystrophy type 1 (DM1), gene DMPK, expansion of CTG (cytosine-thymine-guanine) triplet repeats.

Локализация гена на хромосоме

Фрагментный анализ гена DMPK.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Как правильно подготовиться к исследованию?

  • Не курить в течение 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании

Миотоническая дистрофия 1 типа (МД1) – наследственная миотоническая миопатия, ассоциированная со множественными системными нарушениями и вызванная экспансией CTG-повторов в 3′-нетранслируемом участке DMPK гена, расположенного на коротком плече 19-й хромосомы, который кодирует миотонин-протеинкиназу (МПК).

Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу, то есть имеется 50% риска его развития у потомков. Для МД1 характерен феномен антиципации. Размер экспансии коррелирует с тяжестью симптоматики, уровнем пенетрантности и временем первых проявлений заболевания. При передачи мутантной аллели от матери у потомков наблюдается утяжеление симптоматики.

В норме МПК локализуется в специализированных структурах миоцитов скелетных и сердечных мышц, обеспечивающих внутриклеточную передачу импульса. В основе патогенеза МД1 лежит нарушение регуляции сплайсинга ряда белков из-за аберрации функции CUG-BP и MBNL1, вызванной патологической экспансией CTG-повторов: эффект РНК-токсичности. Белки CUG-BP и MBNL1 обладают высокой аффинностью к экспансионному участку CTG-повторов и накапливаются в так называемых РНК-очагах. В результате этого нарушается транскрипция РНК следующих белков: каналы ионов хлора, рецептор инсулина, тау-белок, ассоциированный с микротрубочками, тропонин Т.

Встречаемость заболевания среди населения с европейскими корнями составляет 1:7000.

Клинические проявления и признаки:

  • Мышечные нарушения — дистальная мышечная слабость, миотония (феномен «разогрева»).
  • Офтальмологические нарушения — задняя субкапсулярная катаракта.
  • Кардиальные нарушения — нарушение сердечной проводимости и ритма, внезапная сердечная смерть.
  • Дерматологические нарушения — алопеция, пиломатриксомы и эпителиомы.
  • Когнитивные и психические нарушения — небольшое снижение интеллектуальных способностей, депрессия.
  • Нарушения желудочно-кишечного тракта — желчнокаменная болезнь, дисфагия, запоры, диареи, псевдообструкция.
  • Эндокринологические нарушения — инсулинорезистентность, атрофия яичков, гипотиреоидизм, бесплодие, вторичный паратиреоидизм.
  • Легочные нарушения — аспирационная пневмония, торако-диафрагмальная легочная недостаточность.
  • Гиперсомния и ночное апноэ.
  • Инструментальное обследование — МРТ головного мозга: наличие субкортикальных и перивентрикулярных гиперинтенсивных очагов в головном мозге при проведении МРТ в режиме Т1,Т2 и FLAIR.
  • У пациентов с конгенитальной формой МД1 и количеством повторов более 1000 клиническая симптоматика может появляться при рождении или в раннем возрасте. Кроме симптомов, характерных для классической формы МД1, конгенитальная форма МД1 характеризуется также инфантильной гипотонией, дыхательной недостаточностью, серьезным снижением интеллектуальных способностей.

Для чего используется исследование?

В соответствии с международными клиническими рекомендациями, генетическое обследование на миотоническую дистрофию 1 типа проводится при наличии у пациента клинической симптоматики, характерной для данного заболевания, а также родственникам и детям больного.

Когда назначается исследование?

  • При подозрении на миотоническую дистрофию 1 типа;
  • при дифференциальной диагностике миотонии и мышечной слабости;
  • при дифференциальной диагностике миодистрофии;
  • при дифференциальной диагностике системных проявлений, ассоциированных с неврологическими симптомами;
  • при выявлении характерных изменений при проведении МРТ-исследования головного мозга;
  • при раннем выявлении заболевания у родственников;
  • при планировании семьи.

Что означают результаты?

Генетическое обследование является основным методом подтверждения диагноза и основано на подсчете числа тройных CTG-повторов с помощью метода фрагментного анализа в гене DMPK. Диагностическая значимость обнаруженного числа CTG-повторов в гене DMPK представлена в таблице:

Количество CTG-повторов

Источник

Adblock
detector